Científicos israelíes descubrieron una enzima cerebral (SIRT6) que controla un interruptor metabólico, ofreciendo un nuevo camino para tratar enfermedades neurodegenerativas y problemas de sueño.
Científicos israelíes y europeos han descubierto un mecanismo molecular previamente desconocido que ayuda a explicar por qué el envejecimiento y las enfermedades neurológicas suelen ir acompañados de alteraciones del sueño, trastornos del estado de ánimo y deterioro cognitivo, y, fundamentalmente, cómo revertir estos efectos.
El estudio, publicado en la revista Nature Communications, con revisión por pares, identificó una enzima relacionada con la longevidad como un interruptor metabólico activo en el cerebro, en lugar de un marcador pasivo del envejecimiento.
La investigación se centró en el triptófano, un aminoácido esencial comúnmente asociado con el sueño por ser precursor de la serotonina y la melatonina. Sin embargo, los investigadores afirman que esta perspectiva es incompleta. El triptófano también impulsa una ruta metabólica independiente que produce energía celular, y el equilibrio entre estas vías es fundamental para la salud cerebral. Durante años, los científicos han observado que este equilibrio se altera en el envejecimiento cerebral y, aún más gravemente, en trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, lo que contribuye al deterioro del estado de ánimo, el aprendizaje y el sueño. Hasta ahora, se desconocía la causa molecular de esta alteración.
“Este desequilibrio se ha documentado repetidamente, pero el mecanismo subyacente seguía siendo un misterio”, afirmó la profesora Debra Toiber, del Departamento de Ciencias de la Vida de la Universidad Ben-Gurión, quien dirigió la investigación.
Utilizando líneas celulares humanas junto con modelos de ratón y mosca de la fruta, el equipo de Toiber identificó la enzima sirtuina 6, o SIRT6, como el regulador central. La SIRT6 es conocida por su papel en la longevidad, pero el estudio demuestra que también funciona como reguladora del metabolismo del triptófano. Cuando la actividad de la SIRT6 está intacta, el triptófano se distribuye adecuadamente entre las vías que generan energía y las que producen serotonina y melatonina, neurotransmisores que protegen el cerebro y regulan el estado de ánimo y el sueño.
Cuando la actividad de la SIRT6 disminuye —una característica distintiva del envejecimiento—, ese equilibrio se altera drásticamente. El triptófano se desvía hacia la vía de la quinurenina, que apoya la producción de energía, pero también genera subproductos que, según los investigadores, son tóxicos para las células nerviosas. Al mismo tiempo, la producción de serotonina y melatonina disminuye, privando al cerebro de compuestos esenciales para la estabilidad neuronal. “Esto no es solo un declive gradual”, afirmó Toiber. “Es una desviación metabólica activa que daña el sistema nervioso”.
Los científicos también demostraron que el daño no es inevitable. En modelos de mosca de la fruta carentes de SIRT6, el equipo inhibió una segunda enzima, TDO2, clave para impulsar el triptófano hacia la vía de la quinurenina. El bloqueo de TDO2 previno significativamente el deterioro neuromotor y redujo los cambios patológicos en el tejido cerebral, lo que apunta a una clara oportunidad terapéutica.
“Nuestra investigación posiciona a la enzima SIRT6 como una diana farmacológica crítica y principal para combatir la patología cerebral degenerativa”, afirmó Toiber. “Estos hallazgos cambian la forma en que entendemos la relación entre el envejecimiento y la función cerebral. No se trata simplemente de desgaste, sino de una disfunción metabólica específica que puede corregirse”.
Añadió que los resultados abren la puerta al desarrollo de fármacos que inhiban TDO2 o intervenciones, incluyendo estrategias nutricionales, que restablezcan el equilibrio entre las vías del triptófano. En lugar de controlar los síntomas de los trastornos del sueño, la depresión o la neurodegeneración, las terapias futuras podrían centrarse en corregir el desequilibrio metabólico subyacente en la utilización del triptófano. Los compuestos que potencian la actividad de SIRT6 o inhiben selectivamente TDO2 podrían reducir la acumulación de metabolitos neurotóxicos, a la vez que restauran la producción de serotonina y melatonina.
El estudio también plantea la posibilidad de reutilizar compuestos existentes. TDO2 ya se ha investigado en otros campos, como el cáncer y la inmunología, lo que significa que es posible que ya existan inhibidores experimentales y datos parciales de seguridad. Redirigir o refinar estos compuestos para indicaciones neurológicas podría acortar significativamente los plazos de desarrollo en comparación con fármacos completamente nuevos.
Más allá del tratamiento, el trabajo sugiere una vía hacia un diagnóstico más temprano. Las alteraciones en los metabolitos del triptófano o la reducción de la actividad de SIRT6 podrían servir como biomarcadores detectables en sangre o líquido cefalorraquídeo, lo que permitiría a los médicos identificar a las personas con riesgo de deterioro cognitivo, trastornos del estado de ánimo o alteraciones del sueño antes de que los síntomas se agraven. Dichos biomarcadores también podrían utilizarse para monitorizar con mayor precisión la progresión de la enfermedad o la respuesta al tratamiento. La colaboración internacional incluyó investigadores de la Universidad Ben-Gurion del Néguev, el Centro VIB de Biología del Cáncer de la KU Leuven en Bélgica, el Instituto de Ciencia y Tecnología Skolkovo en Rusia y la Universidad de Bohemia del Sur en la República Checa.
